Desarrollo de la corteza

Por NeuroBatman

El desarrollo genético de la corteza prefrontal aún no está claro. Presuntamente, un factor de crecimiento de fibroblastos (FF) regula la expresión graduada de esta corteza como, en general, regula todo el desarrollo telencefálico rostral (Cholfin y Rubenstein, 2007). No se sabe, sin embargo, con qué precisión esa FF u otros factores genéticos regulan el desarrollo y la maduración final de las diversas áreas prefrontales.

En todas las especies de mamíferos, la histogénesis y la maduración de la corteza prefrontal, como las del resto de la neocorteza, siguen tendencias características de expansión, desgaste, migración celular y laminación. Esas tendencias, que están genéticamente programadas, han sido objeto de numerosos estudios y revisiones (Poliakov, 1966a; Angevine, 1970; Sidman y Rakic,1973; Sidman, 1974; Rakic, 1978; Wolff, 1978; Mrzljak et al., 1988; Uylings et al., 1990;

Uylings, 2001).

A los 6 meses después del nacimiento, en el ser humano, la longitud dendrítica es entre cinco y 10 veces mayor que al nacer. En la corteza prefrontal lateral del bebé humano, el máximo crecimiento dendrítico parece ocurrir entre los 7 y los 12 meses, alcanzando luego una asíntota (Koenderink et al.,1994). La densidad neuronal es máxima al nacer y luego disminuye en casi un 50% hasta el nivel adulto, que ya casi se alcanza entre los 7 y los 10 años de edad (Huttenlocher, 1990). Mientras que la citoarquitectura básica en la corteza prefrontal humana está preestablecida al nacer, su excelente desarrollo continúa durante muchos años. En esta región cortical, el modelado fino y la diferenciación de las neuronas piramidales en la capa III continúa hasta la pubertad (Mrzljak et al., 1990).

Este hecho puede tener implicaciones trascendentales para el desarrollo cognitivo, ya que la capa III es el origen y terminación de profusas conexiones corticocorticales de importancia crítica para la formación de la memoria por asociación (Fuster, 1995, 2003). Tal inferencia parece más plausible si se considera que la maduración tardía de las neuronas de la capa III está estrechamente relacionada con el desarrollo de la inervación colinérgica en la misma capa (Johnston et al., 1985). En términos generales, las capas más profundas - IV, V y VI - se desarrollan antes ya un ritmo más rápido que las más superficiales - Il y III (Poliakov, 1961).

En primates, se ha demostrado que la sinaptogénesis ocurre al mismo tiempo en todas las regiones neocorticales, incluida la corteza prefrontal. Se desarrolla aproximadamente al mismo ritmo en toda la corteza (Rakic ​​et al., 1986, 1994; Bourgeois et al., 1994). En la corteza prefrontal, como en otros lugares, la densidad sináptica aumenta rápidamente antes del nacimiento y, después de cierta sobreproducción perinatal, desciende gradualmente al nivel adulto.

Algunos estudios en humanos (Huttenlocher, 1979; Huttenlocher y de Courten, 1987; Huttenlocher y Dabholkar, 1997) informan que la sinaptogénesis prefrontal parece retrasarse con respecto a otras áreas (por ejemplo, la corteza estriada), al tiempo que señalan que la densidad sináptica, después de alcanzar un máximo, sufre agotamiento; la muerte celular parece recortar una sobreproducción inicial de elementos neuronales y sinapsis en un largo proceso de estabilización hacia niveles adultos que, según estos estudios, no se completa hasta los 16 años.

La discrepancia entre los resultados de los dos conjuntos de estudios que acabamos de mencionar con Rakic ​​et al. (1994) han interpretado que el retraso sinaptogénico prefrontal se basa probablemente en diferencias metodológicas. Sin embargo, incluso si no hay un retraso sinaptogénico prefrontal, un número fijo de sinapsis, siempre que se hayan formado, no excluye el enorme potencial de la corteza prefrontal para la plasticidad conectiva y, por lo tanto, para el aprendizaje y la memoria. Presumiblemente, hay un amplio espacio para la facilitación electroquímica de las sinapsis existentes y para cambios hasta ahora imponderables en su estructura y función.

Una manifestación bien conocida, aunque a veces también discutida, de la inmadurez de la corteza prefrontal al nacer es la ausencia de vainas de mielina teñibles alrededor de sus fibras nerviosas intrínsecas y extrínsecas. A partir de sus extensas investigaciones, Flechsig estableció hace mucho tiempo que la mielinización de las áreas corticales en el período perinatal sigue una secuencia cronológica definida (Flechsig, 1901, 1920). Las últimas en mielinizarse son las áreas de asociación, entre ellas la prefrontal, donde el proceso no sólo comienza tarde sino que continúa durante años (Kaes, 1907; Yakovlev y Lecours, 1967). Tanto en humanos (Conel, 1939-1963; Brody et al., 1987) como en monos (Gibson, 1991), la mielina se desarrolla en último lugar en las capas II y III. La cronología de la mielinización tiene implicaciones importantes para el desarrollo de las funciones cognitivas.

Los estudios modernos de neuroimagen (imágenes por resonancia magnética) (Jernigan et al., 1999; Sowell et al., 1999a, 1999b; Bartzokis et al., 2001; Li and Nose worthy, 2002; Toga et al., 2006) proporcionan pruebas persuasivas de que el desarrollo de la corteza frontal, especialmente prefrontal, no llega a su finalización antes de la tercera década de vida o más tarde. Según estos estudios, ese desarrollo se caracteriza por una reducción volumétrica de la materia gris - presumiblemente acompañada de una selección celular funcional (Edelman, 1987) - y un aumento de la materia blanca (mielinización). Esta evidencia neurobiológica está en consonancia con la evidencia de que las funciones cognitivas superiores para las que la corteza prefrontal es esencial, es decir, el lenguaje, la inteligencia y el razonamiento, que dependen en gran medida de la conectividad intracortical y corticocortical (Fuster, 2003), no alcanzan la madurez hasta esa edad. Más específicamente, la neuroimagen proporciona evidencia de que (1) en la adolescencia, junto con la maduración de las funciones cognitivas, la materia blanca experimenta un enorme crecimiento (Gogtay et al., 2004; Giedd et al., 2013); y (2) los axones corticocorticales que más se desarrollan entre la niñez y la edad adulta son los que se extienden desde la corteza prefrontal hasta la corteza de asociación posterior. Esos axones son parte de las vías eferentes frontales de arriba hacia abajo involucradas críticamente en los procesos de atención del control cognitivo (Bitan et al., 2006; Hwang y Luna, 2013). Para cerrar esta discusión, vale la pena volver a enfatizar la mielinización tardía de las capas I y III, otro punto a reflexionar con respecto a la supuesta y ya señalada importancia de las neuronas en estas capas para la función cognitiva.

La investigación sobre la citoarquitectura y mieloarquitectura de la corteza prefrontal en desarrollo en primates sugiere que, como en la evolución, sus áreas orbitales maduran antes que las áreas de la convexidad prefrontal lateral (Orzhekhovskaia, 1975, 1977). Caviness et al. (1995) aportan pruebas de que las neuronas de las regiones orbitales (paralímbicas) completan su ciclo de desarrollo antes que las de las regiones laterales. En la medida en que la ontogenia y la filogenia son dependientes entre sí, la evidencia de este tipo está en buena armonía con los conceptos de filogenia discutidos anteriormente (Sanides, 1964, 1970).

El desarrollo morfológico de la corteza prefrontal va acompañado del desarrollo de su sustrato químico de neurotransmisión. Como es el caso de la estructura de las neuronas y las sinapsis, el desarrollo químico también está sujeto a períodos de expansión y desgaste, aunque estos períodos son algo más largos que los de los cambios morfológicos. El desarrollo de monoaminas se ha explorado con considerable detalle en el mono (Goldman-Rakic ​​y Brown, 1982; Lidow y Rakic, 1992; Rosenberg y Lewis, 1995).

En el recién nacido humano, la norepinefrina (noradrenalina) y la dopamina son más altas en la corteza prefrontal que en la corteza de asociación posterior, aunque lo contrario es cierto para la serotonina. Después del nacimiento, las monoaminas corticales aumentan gradualmente hasta alcanzar su máximo alrededor de los 3 años de edad y luego disminuyen, también gradualmente, para estabilizarse en los niveles adultos. La dopamina se concentra más en la capa III que en otras capas. Una vez más, esto es digno de mención en vista de la importancia de esta capa como origen y terminación de las conexiones corticocorticales y, por lo tanto, en la formación y mantenimiento de las redes cognitivas.

Al inyectar aminoácidos radiactivos en la corteza prefrontal fetal del mono, Goldman-Rakic ​​(1981a, 1981b) logró rastrear el desarrollo prenatal de las proyecciones corticocorticales y corticocaudadas de esta corteza. Concluyó que, 2 semanas antes del nacimiento, ambos tipos de axones eferentes ya habían alcanzado sus objetivos y distribución adultos. Por lo tanto, lo hacen considerablemente antes que otros sistemas de fibras (p. ej., el sistema geniculoestriado). Los eferentes prefrontales al caudado al principio inervan sus objetivos de manera difusa y luego de manera segregada; por lo tanto, los axones corticocaudados finalmente terminan en plexos huecos que rodean islas de células densamente empaquetadas en la masa del núcleo caudado. Las conexiones callosas entre las dos cortezas prefrontales, derecha e izquierda, así como sus neuronas de origen, también experimentan su pleno desarrollo prenatalmente (Schwartz y Goldman-Rakic, 1991). Estos hallazgos sugieren que el recién nacido posee esencialmente una gran fracción del aparato conectivo que la corteza prefrontal necesitará para interactuar con otras áreas corticales y con sus principales estructuras de salida para el control motor.

En resumen, la corteza prefrontal desarrolla su estructura (células, sinapsis, conexiones de fibra y receptores y transmisores químicos) bajo la influencia de factores genéticos y de acuerdo con un calendario que varía ampliamente de una especie a otra. En cada etapa de ese desarrollo ontogenético, el fenotipo estructural de la corteza está sujeto no solo a esos factores genéticos sino también a una variedad de influencias internas y externas. Críticas entre esas influencias están las que se derivan de las interacciones del organismo con su entorno. Como resultado de esas interacciones, se forman y mejoran las conexiones eferentes, aferentes y asociativas. Es a través de esos procesos que las redes cognitivas del individuo se estructuran en la neocorteza en general; a través de estos mismos procesos, las redes ejecutivas crecen en la corteza prefrontal y adquieren sus propiedades de control sobre los sustratos neurales conductuales y cognitivos.

Esos procesos son esencialmente selectivos: seleccionan neuronas y circuitos entre los que se han producido en exceso en etapas anteriores de desarrollo, mientras que otras neuronas y terminales sufren regresión y desaparición. Esto es lo que comúnmente se entiende por "estabilización selectiva".

Es el resultado de la competencia por las entradas por parte de las neuronas y las terminales en todo el sistema nervioso, como ocurre en el curso de la evolución en la base de la selección natural (Edelman, 1987).